今までの治療法が効かない「Cold tumor(冷たいがん)」の問題

免疫系、特にT細胞は、がんに対し特異的かつ効果的に攻撃できることが明らかになり、この仕組みを利用した免疫チェックポイント阻害薬(PD-1阻害抗体やCTLA-4阻害抗体等)や遺伝子改変T細胞療法(CD19 CAR-Tなど)が国内外で続々と認可されて、がん免疫療法の実用化の時代が到来しました。しかし、これらがん免疫療法の恩恵を受けているのは、治療に反応しやすいがんを有する一握りの患者様に限られています。そのため、免疫療法に対するがんの抵抗性の原因解明が急速に進められています。

これまでのところ、がんはその内部にT細胞が豊富に存在し免疫的に活性化した「hot tumor(熱いがん)」タイプと、がん内部のT細胞が少なく免疫的に不活性な「cold tumor(冷たいがん)」の2種類に分類できることが分かっています(下図)。Hot tumorタイプのがんは、治療前からT細胞ががんを見つけて攻撃し始めている「hot」な状態にあり、がん免疫療法が効きやすいタイプです。これに対してcold tumorタイプのがんは、T細胞ががんを見つけても攻撃できないか(immune-excluded)、T細胞ががんをそもそも見つけられないために(immune-ignored)、免疫的に不活性な「cold」状態にあり、がん免疫療法で免疫系の働きを増強しても治療効果に結び付かないことが多くなります。

免疫的難治性がん「Cold tumor」の原因である免疫細胞「マクロファージ」にナノテクノロジーで迫る

当社は、cold tumorタイプのがんが生まれる原因の解明と治療法の開発にフォーカスしているユニークな創薬企業です。当社と大学との共同研究成果も含めて(Muraoka, Harada, et al. J Clin Invest. 2019)、がんが cold tumorタイプになる主な原因の一つは、がん組織内に存在する免疫細胞「マクロファージ」の違いにあることが世界中の研究で明らかとなっています。マクロファージは本来、敵であるがん細胞に関する情報をT細胞に伝えたり、T細胞の働きを支援する能力があります。しかしcold tumorではマクロファージがこれらの機能を発揮していなかったり、あるいは逆にT細胞の仕事を妨害するように振舞っていることがわかってきました。以上のことからマクロファージは今、がん免疫療法分野で最も注目を集めている創薬標的となっています。

当社は、京都大学発のナノ粒子型ドラッグデリバリーシステム(DDS)である「プルランナノゲルDDS」の臨床応用を目指しています。プルランナノゲルDDSは直径が100ナノメートル以下(細胞1個の100分の1)のゲル状カプセルで、人体に無害なグルコースとコレステロールからできており、粒子表面は電気的に中性です。プルランナノゲルDDSを生体に静脈内投与すると、ナノ粒子としての特性からがん組織に集積する性質があります。一方、皮下投与した場合には、がん組織ではなくリンパ節に速やかに集積します。興味深いことに、いずれの組織でもプルランナノゲルDDSは、ある受容体を通じて常にマクロファージに選択的に取り込まれます(下図,特許出願準備中)。そのためプルランナノゲルDDSを用いれば、がん組織やリンパ節に存在するマクロファージに選択的に薬剤をデリバリーすることが可能です。

プルランナノゲルDDSのさらなる特長として、その内部にはペプチド、蛋白、オリゴ核酸、低分子化合物といった多様な治療成分を搭載することが可能です(下図)。以上の特長によりプルランナノゲルDDSは、がんマクロファージ創薬において非常に強力な武器となり得ます。

プルランナノゲルDDSを活用したがんマクロファージ標的薬「T-ignite®」

(1)がんを中から攻撃する

免疫的難治性がん「cold tumor」の原因となっているがん組織内のマクロファージの機能をうまく調節できれば、「cold tumor」を治療感受性の「hot tumor」に変換して治療効果が得られると期待されます。その目的で当社は、種々の治療成分を搭載したプルランナノゲルDDSを「T-ignite®製品」と名付けて鋭意開発しています(下図)。静脈内投与されたT-ignite®は、プルランナノゲルDDSの働きによってがん組織内のマクロファージに選択的に取り込まれます。次いで、T-ignite®に含まれる薬剤がマクロファージの機能を抗がん免疫を活性化する方向に調節することで、がん組織の中から免疫が活性化して、がんが治療感受性へと変換されると考えられます。がんの種類や搭載する薬剤によって、多様なT-ignite®製品をシリーズ化できる可能性があります。

(2)がんを外から攻撃する

免疫的難治性がん「cold tumor」は、T細胞ががん内部に侵入できず、がんを攻撃できるT細胞の数が全く足りないことが特徴です。この状況を克服するために、キメラ抗原受容体(CAR)遺伝子改変T細胞療法(CAR-T)やT細胞受容体(TCR)遺伝子改変T細胞療法(TCR-T)が鋭意開発されています。これらの治療法は、患者様の体外で遺伝子改変及び増幅した大量のT細胞を治療薬として投与するものです。強力な免疫療法ではありますが、固形がん、特にT細胞を寄せ付けないcold tumorでは有効性を発揮できないことが問題となっています。当社のT-ignite®製品は、これら遺伝子改変T細胞療法の性能強化にも応用することが可能です。T-ignite®を皮下投与すると、リンパ節内で遺伝子改変T細胞に良質な刺激を与えることができ、その結果、遺伝子改変T細胞が体内でも増幅を続けるとともに、がん組織に侵入する能力を獲得することを動物モデルで確認しています(下図)。大学との連携の下、この併用療法の第1相治験が実施されて有望な安全性・有効性プロファイルが確認されています。今後、CAR-Tとの併用療法も研究予定です。

ナノテクノロジー応用の次世代・新型コロナウイルスワクチンの実用化

リンパ節に存在するマクロファージや樹状細胞は、がんだけでなく病原体の情報を免疫細胞、特にT細胞やB細胞に伝達する重要な司令塔です。当社のプルランナノゲルDDSは、リンパ節内のマクロファージや樹状細胞にワクチン抗原を高効率でデリバリーすることで、ワクチンの免疫誘導能力を強化できます(Muraoka, Harada, et al. ACS Nano 2014)。この特長を活かし、COVID-19パンデミック(重要な変異株を含む)に対し、有効性が高く安全で取り扱い容易なナノ粒子型蛋白ワクチンを開発し、人々の普通の生活を取り戻すことも志しています(下図)。